L'attuale biblioteca discende direttamente dalla “Libreria del Pontificio Collegio Angelico”, istituzione pontificia internazionale fondata dai Domenicani in Roma, nella via San Vitale (parallela alla via Nazionale, nella sede dell'attuale Questura); venne inaugurata nel 1910. Il Padre domenicano Lodovico Ferretti, in Memorie Domenicane la descrive, così: "Il terzo piano ha, sopra la cappella, la libreria, eguale ad essa in vastità semplice, ariosa, maestosa».

A sua volta il Collegio Angelico non era un'istituzione del tutto nuova, ma piuttosto la trasformazione del “Collegium Divi Thomae”, con sede, dal 1577,  presso il convento di Santa Maria sopra Minerva, con la sua Libreria, fondata dal cardinal Girolamo Casanate (XVIII sec.), anche se la parte più cospicua del patrimonio non segui la “Libreria del Collegio Angelico” ma, requisita a seguito prima delle soppressioni degli ordini e degli istituti religiosi del 1870, fu incamerata in quella che ora è la Biblioteca Casanatense.

Con il passare degli anni lo spazio per la biblioteca e per il collegio stesso si rilevò troppo esiguo, così, nella necessità di reperire degli ambienti più vasti, i Padri Domenicani si orientarono verso il grandioso il monastero dei SS. Domenico e Sisto, che Pio V (1566/1572), Domenicano, aveva fatto edificare tra via Panisperna e la salita del Grillo, che a seguito delle stesse soppressioni religiose aveva ben poco conservato la destinazione originaria (in alcuni degli ambienti del Monastero, infatti, poi passati al Demanio statale, si erano insediati gli uffici della Corte dei Conti e dell'Ordinariato Militare).

Nel 1928, dopo lunghe trattative, il Maestro Generale dell'Ordine Domenicano firmò l'acquisto dell'antico convento, affinché non sfuggisse per sempre alla gloriosa famiglia di S. Domenico. L'attività accademica del Pontificio Ateneo, nella nuova sede opportunamente restaurata ed ampliata, iniziò nel 1931.

Anche la biblioteca trovò, dunque, qui una nuova sede, sistemandosi con i suoi 40.000 volumi al pianterreno dell'antico chiostro, nella sala caratterizzata dalla presenza di colonne-marmoree, cronache del tempo la descrivono così: «Sul porticato si aprono le porte della nuova biblioteca, la nobile caratteristica sala con le sue antiche colonne marmoree. Vi sono stati disposti gli scaffali metallici per 40.000 volumi; si è particolarmente curata l'illuminazione generale e locale, in modo che anche quando calano le tenebre la biblioteca non perde il carattere di sereno luogo di raccoglimento e di studio».

Con il tempo, aumentando copiosamente la mole dei libri, si decise di utilizzare come deposito libri, il vasto ambiente ricavato sotto la cavea dell'Aula Magna; negli stessi locali, in seguito, trovarono posto anche la nuova Sala lettura della biblioteca stessa; una splendida posizione dove tutt'oggi si trova, illuminata da 7 ampi finestroni che si affacciano su il silenzioso giardino interno.